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国家食品药品监督管理总局受理新药新斯莨菪碱注射液
第二军医大学药理学教研室

       

        日前获悉,由第二军医大学苏定冯教授领衔的新药研究项目新药新斯莨菪碱注射液已上报国家食品药品监督管理总局受理临床研究申请。


新斯莨菪碱注射液简介

 

新斯莨菪碱注射液:该产品是由山莨菪碱和新斯的明组成的复方,属于化药新药1.5类。新斯莨菪碱具有很强的抗炎、抗休克、抗创伤等作用。可用于中毒性休克、创伤性休克、各种严重创伤、脑卒中、挤压综合征的救治。该产品已经完成所有的临床前研究,最近已经完成现场考核,申报临床批文。有发明专利。第一个申报的适应症是挤压综合征,因为挤压综合征目前没有专门的救治药物,可以走孤儿药的绿色通道。预计半年内拿到临床批文。以挤压伤为代表的各种创伤非常多见,可作为急救必备药物或战备储备药品。

第二个适应症是脑卒中。脑卒中,在中国是第二大死亡原因,目前没有特效药,市场需求量大。此外,最关键点,新斯莨菪碱除了用于脑梗死外还可用于脑出血。通常脑卒中病人到达医院后,必须做影像学检查,以确定是脑梗死还是脑出血,因为二者治疗方案完全不同。这样,病人早期抢救的时间被“合理、合法”的拖延。新斯莨菪碱可以在病人到达医院的第一时间使用,有效地保护脑组织。

 

研发思路说明

挤压综合征伤(Crush injury)是指人体肌肉丰富的部位,如四肢、躯干,受重物长时间(1小时以上)压榨或挤压后所造成的损伤。通常受压肌肉组织大量变性、坏死,组织间隙渗出、水肿。临床表现为受压部位肿胀,感觉迟钝或缺失,运动障碍,以及肌红蛋白血症和一过性肌红蛋白尿。解压后,如果进一步出现以高钾血症与肌红蛋白尿为特征的急性肾功能衰竭,则称为挤压综合征(Crush syndrome)。

挤压综合征的病理改变非常复杂,简单地讲可以归纳为三点:(1) 低血容量性休克。受压部位的血液在受压时被挤向周边,当突然减压时,周边血液大量地回流到原受压部位,导致低血容量性休克;(2) 高钾血症。细胞内高钾,挤压导致细胞破碎,钾离子释放,解压时钾离子入血,形成高钾血症;(3) 肾功能衰竭。细胞碎片(肌红蛋白等)堵塞肾脏,加之休克、酸中毒等等,促发肾功能衰竭。

在2007年的汶川5.12地震中,中央电视台13频道播出一个叫陈坚的年轻人。被三块水泥板压了三天三夜。盼星星盼月亮,陈坚盼来了救援队。但是,当水泥板搬开后不久,陈坚就死了。这是典型的挤压综合征,死亡原因主要是休克和高钾血症。肾功能衰竭在时间上要晚一些。

对于挤压综合征的救治目前尚无特别有效的处理措施,特别是现场急救。如何保证在现场以及从现场到医院的整个运送过程中病人不死,是个医学难题。基于休克可能是病人死亡的主要原因之一,我们想到了山莨菪碱。

山莨菪碱是中国科学家1965年从茄科植物唐古特莨菪中提取出的生物碱,其人工合成品为654-2。自1965年以来,山莨菪碱用于治疗循环性休克,特别是感染性休克的治疗取得了很好的治疗效果,如北京友谊医院儿科使用山莨菪碱治疗爆发型流行性脑脊髓膜炎,使死亡率从66.9%下降到12.4%,用山莨菪碱治疗中毒性细菌性痢疾,使死亡率从20-30%下降到0.5%。目前关于山莨菪碱抗休克的机制主要包括改善微循环;抑制血栓形成和纤维蛋白溶解作用;稳定溶酶体及抑制组织蛋白酶,但是其相关的分子生物学机制还不清楚。

2000年,Wang等报道迷走神经分泌的递质乙酰胆碱能够与巨嗜细胞上α7尼古丁乙酰胆碱受体结合,通过细胞内一系列的信号传递,最终抑制内毒素诱导的炎性因子TNFα,IL-1β,IL-6等分泌,并把这条通路命名为“胆碱能抗炎通路”。我们实验室前期的研究发现了山莨菪碱抗能够通过阻断M胆碱受体,使体内更多的乙酰胆碱作用于巨噬细胞α7尼古丁受体,加强了乙酰胆碱对巨噬细胞α7尼古丁受体的激活作用,从而激活了胆碱能抗炎,实现抗休克作用。但是,临床上单独使用山莨菪碱存在用药剂量大,容易产生阿托品样副作用的缺点。近来,研究报道胆碱脂酶抑制剂新斯的明或毒扁豆碱能够显著提高盲肠结扎肠穿孔诱导的小鼠急性腹膜炎模型的72小时生存率,其机制为胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱的水解增加体内乙酰胆碱的数量来激活胆碱能抗炎通路。但是临床上单独使用胆碱脂酶抑制剂治疗容易引起乙酰胆碱蓄积导致心血管系统和消化系统的副作用。鉴于此,我们首次提出将山莨菪碱和新斯的明以适当的比例联合使用来协同激活胆碱能抗炎通路,以增强其治疗作用,并降低其副作用。同时围绕这一思路展开了一系列的实验研究,并申请了专利。

首先,我们在大鼠挤压综合征的模型上,观察了山莨菪碱和新斯的明单药的治疗效应,结果表明:与溶剂对照组组比较,山莨菪碱注射液和新斯的明注射液单药具有降低挤压综合征大鼠死亡的作用,动物死亡数随着给药剂量的增加而降低。溶剂对照组大鼠在解除挤压后24小时内只有2只存活,生存率仅为13.3%,新斯的明低中高三个剂量组的生存率分别为20.0%、33.0%和40%;山莨菪碱对降低挤压综合征死亡率的作用更明显,低中高三个剂量组的大鼠生存率分别为33.3%、46.7%和53.3%。上述二者联合治疗组,挤压综合征大鼠生存率达到86.7%,其治疗效果显著。

 

 

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